Antidepresan ilaçlara hiç cevap vermeme ya da yetersiz cevap depresyonu olan hastalarda sık karşılaşılan problemlerdendir. Antidepresan ilaç tedavisine başlayanların %30’unda ilk ilaç denemesinde bu sorun izlenir. Kimi zaman da ilaç kullanılırken depresyon belirtilerinde alevlenme olabilir. İlk ilaç tedavisindeki başarısızlığın hastalığın ilaca gerçekten de dirençli olması dışında çeşitli sebepleri olabilir.