Depresyonun tek bir nedeni yoktur. Biyolojik, psikolojik ve sosyal faktörlerin etkileşimi ya da birleşimi sonucu gelişir. Bazı ailelerde bu hastalığı geçiren birden çok birey vardır. Ancak ailesinde benzer bir hastalık hikayesi olmayan kişiler de depresyona girebilir. Sorumlu tutulan tek bir gen yoktur. Araştırmacılar, insanları bu hastalığa yatkın hale getiren genleri araştırmaktadır.
Genetik araştırmaların sonuçları, genetik yapının çevre ve diğer etmenlerle (travma, sevilen bir kişinin kaybı, zor bir çocukluk gibi) etkileşime girerek depresyonun ortaya çıkışını hızlandırdığını göstermektedir.
Serotonin, dopamin, noradrenalin ve benzeri kimyasallar beyindeki sinir hücreleri arasındaki iletişimden sorumlu maddelerdir. İki sinir hücresinin birbiriyle bağlantı kurduğu hücreler arası sinaptik yarık denilen bölgede bu maddelerin dengesindeki bozukluğun depresyon belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olduğu öngörülmektedir.
Beyin görüntüleme çalışmaları depresyondaki kişilerin duygudurum, düşünce, uyku, iştah ve davranışla ilgili beyin bölümlerinin depresyonu olmayan kişilerden farklı olduğunu göstermektedir. Ancak, bu görüntüler beyindeki değişikliklerin depresyonun sebebi mi yoksa sonucu mu olduğunu henüz belirler nitelikte değildir.
Olumsuz yaşam olaylarının depresyonun oluşumunda oldukça önemli bir yeri vardır. Bu nedenle stresli yaşam olaylarının kişi üzerindeki etkisi oldukça önemlidir. Bunun dışında yalnızlık, sosyal desteklerin yetersizliği, ilişki problemleri, ekonomik sorunlar, ailede depresyon öyküsü olması, erken çocukluk travmaları, alkol ve uyuşturucu bağımlılığı, sağlık problemleri depresyon gelişimini tetikleyebilir.